乳腺癌防治月 HR陽性晚期乳腺癌治療耐藥別擔心，好藥早用是關(guān)鍵
引言：
10月是乳腺癌防治宣傳月，每年到了此時，象征著關(guān)愛與希望的“粉紅絲帶”如期而至，與之如影隨形的，還有那句口號——“早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療”。
經(jīng)常有患者問：口號里反復強調(diào)“早”字，可是我確診的時候已經(jīng)是激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌了，是不是就“早”不了了？
答案并非如此！雖然我們無法改變確診時的分期，但我們依然可以牢牢抓住另一個“早”——早用對藥，盡早獲益。而且，作為占比高達70%的分型，在HR陽性乳腺癌領(lǐng)域，醫(yī)學的進步已經(jīng)為我們帶來了眾多治療選擇，支持患者朋友們抓住“早”字！
一、一線：盡“早”開始有效治療
在確診HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌之后，“首發(fā)軍團”（即一線治療）的選擇很重要，這時候患者往往對藥物具有較高的敏感性，可以起到快速抑制腫瘤的作用。
目前，HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的一線標準治療是內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑：
· 內(nèi)分泌治療：它是HR陽性晚期乳腺癌的治療基石，即使存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，以內(nèi)分泌為基礎或聯(lián)合治療依然是優(yōu)選治療方案，其基本藥物包括他莫昔芬、芳香化酶抑制劑（AI，包括來曲唑、阿那曲唑、依西美坦）、氟維司群等。
· CDK4/6抑制劑：也就是我們熟知的“西利家族”。目前，對于HR陽性、HER2陰性乳腺癌，國內(nèi)共有8種CDK4/6抑制劑被獲批并應用于臨床，包括哌柏西利、阿貝西利、達爾西利、瑞波西利、來羅西利、伏維西利、吡洛西利、泰瑞西利等。
圖源：《CBCS&CSOBO乳腺癌診治指南與規(guī)范精要本（2025年版）》
有患者問：聽有的病友說，她吃內(nèi)分泌藥物聯(lián)合CDK4/6抑制劑幾年后就耐藥了，很擔心自己耐藥之后就沒有藥用了……
目前，對于HR陽性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療耐藥后還沒有標準治療方案，因此這也是她們面臨的重要挑戰(zhàn)之一。不過，醫(yī)學界正不斷探索耐藥機制，并已針對性地提出多種應對策略……
二、耐藥之后，也要好藥“早”用
耐藥絕非治療的終點，一旦疾病發(fā)生進展、治療開始失效，這提示我們該進行一系列檢查，以明確耐藥原因，找到適合自己的“好藥”。
1. CDK2被激活：新型CDK2/4/6抑制劑
和大家熟知的細胞周期蛋白CDK4、CDK6一樣，CDK2同樣驅(qū)動著癌細胞的增殖。即使在CDK4/6被抑制的情況下，它的激活也不受影響，像是另一個獨立的“門”，給癌細胞的生長開了“綠色通道”，是耐藥的關(guān)鍵原因之一[1]。
基于此，庫莫西利應運而生，它是一款新型CDK2/4/6抑制劑，可以同時對CDK2、CDK4、CDK6有不同程度的抑制效果，阻斷了癌細胞的“逃逸”路徑。
同時，由江澤飛、殷詠梅教授牽頭的TQB3616-III-01研究數(shù)據(jù)，進一步支持了其在內(nèi)分泌經(jīng)治患者中的應用[2]：
研究納入了293例內(nèi)分泌經(jīng)治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一組接受庫莫西利+氟維司群治療，另一組用安慰劑+氟維司群作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：
· 療效方面：與對照組相比，庫莫西利組的中位無進展生存期（mPFS）顯著延長了一倍多（16.62個月 vs 7.46個月），疾病進展及死亡風險降低了64%，客觀緩解率（ORR）也顯著升高（40.21% vs 12.12%）。
· 安全性方面：庫莫西利組不良反應多為1-2級，通過給藥劑量調(diào)整、對癥治療可有效管理。
基于其研究進展取得的數(shù)據(jù)，去年3月，庫莫西利首次向中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）遞交上市申請并獲受理，用于既往內(nèi)分泌經(jīng)治的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。除了晚期內(nèi)分泌經(jīng)治人群，今年7月，庫莫西利的新適應癥的上市申請也已獲得受理，用于HR+/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的初始內(nèi)分泌治療，推動了它的治療線數(shù)的前移。對于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，庫莫西利的研究進展無疑是一個令人振奮的信號，預示著我們的“武器庫”即將迎來具有潛力的新成員。
2. PAM通路（PI3K/Akt1/mTOR）異常：PAM通路抑制劑
PAM通路是細胞內(nèi)重要的信號傳導通路，細胞的增殖、代謝、存活都和它有關(guān)。它被激活后，不僅推動了癌細胞的周期進程，還讓雌激素受體即使在低雌激素水平或受到長期內(nèi)分泌治療抑制時仍保持轉(zhuǎn)錄活性，導致內(nèi)分泌藥物和CDK4/6抑制劑的治療效果下降[3-4]。
好在針對此的治療也越來越精準，兵分三路，包括PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑等。
3. ESR1突變：SERD類藥物
ESR1突變是常見的突變類型之一，尤其是對于接受AI、CDK4/6抑制劑等治療的患者[5]。它會讓雌激素受體（ER）的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使它即使在沒有雌激素的情況下也能保持激活狀態(tài)，繼續(xù)為癌細胞傳遞生長信號。這樣一來，原本通過降低雌激素水平或阻斷雌激素受體作用的內(nèi)分泌治療就失去了效果。對此，新型、口服的選擇性雌激素受體降解劑（SERD）專門作用于雌激素受體，為耐藥患者帶來又一選擇。
4. HER2、TROP2表達：ADC藥物
耐藥的HR陽性乳腺癌姐妹還可以通過生物標志物（如HER2、TROP2等蛋白表達水平）篩選出可能獲益于HER2 ADC、TROP2 ADC的患者，以精確打擊腫瘤細胞上的目標蛋白，改善病情進展。
三、寫在最后
耐藥并非絕境，隨著醫(yī)學的發(fā)展、治療新藥的不斷突破，HR陽性乳腺癌將迎來更多治愈希望。
在粉紅絲帶飄揚的十月，讓我們懷抱信心，共同期待：在不遠的未來，更多好藥觸手可及，更多方案提供選擇。讓我們并肩同行，靜待佳音！
注：本文中提及的治療方法、研究成果等相關(guān)描述均來源于臨床研究數(shù)據(jù)，不代表最終療效。本文提供的信息旨在增進公眾對乳腺癌治療現(xiàn)狀的理解，不應被視為醫(yī)療建議或指導。在采取任何治療措施之前，建議讀者咨詢專業(yè)醫(yī)療人員以獲得適合個人狀況的建議。
參考文獻：
[1]Freeman-Cook, Kevin et al. “Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor.” Cancer cell vol. 39,10 (2021): 1404-1421.e11.
[2]江澤飛，殷詠梅等.2024 CSCO創(chuàng)新藥物匯報專場.
[3]Saatci O, Huynh-Dam KT, Sahin O. Endocrine resistance in breast cancer: from molecular mechanisms to therapeutic strategies[J]. JMol Med Berl Ger, 2021, 99(12) :1691-1710.
[4]McCartney A, Migliaccio I, Bonechi M, et al. Mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors: potential implications and biomarkers for clinical practice[J]. Front Oncol, 2019, 9:666.
[5]Wander SA, Cohen O, Gong X, et al. The genomic landscape of intrinsic and acquired resistance to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov 2020;10:1174-1193.
