和黃醫(yī)藥于AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251數(shù)據(jù)
—首個利用和黃醫(yī)藥ATTC技術(shù)平臺打造的研究性候選藥物，搭載強(qiáng)效的靶向有效載荷并降低相關(guān)毒性 —
— 獨(dú)特的強(qiáng)效PI3K/PIKK 抑制劑有效載荷，經(jīng)過優(yōu)化可充分發(fā)揮抗體偶聯(lián)物的優(yōu)勢，具有定向遞送及游離有效載荷血漿暴露量低的特點(diǎn) —
— 臨床前數(shù)據(jù)顯示其具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并具有協(xié)同作用和旁觀者殺傷效應(yīng) —
香港、上海和新澤西州弗洛勒姆公園2025年10月23日 /美通社/ -- 和黃醫(yī)藥（中國）有限公司（簡稱"和黃醫(yī)藥"或"HUTCHMED"）（納斯達(dá)克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）于2025年10月22至26日在美國波士頓舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251的臨床前數(shù)據(jù)。HMPL-A251是一款全球首創(chuàng)的PI3K/AKT/mTOR（"PAM"）-HER2 抗體靶向偶聯(lián)藥物（"ATTC"），由高選擇性、強(qiáng)效的PI3K/PIKK抑制劑作為有效載荷（payload）和人源化抗HER2 IgG1抗體通過可裂解的連接子（linker）偶聯(lián)而成。
HER2是一個成熟的治療靶點(diǎn)。HER2過表達(dá)普遍存在于多種腫瘤中，且常與不良預(yù)后相關(guān)。PAM信號通路作為 HER2的一條關(guān)鍵下游信號通路，一旦發(fā)生改變將顯著增加對HER2靶向治療的耐藥性。HMPL-A251 通過創(chuàng)新設(shè)計，旨在發(fā)揮HER2靶向治療和PAM通路抑制之間的協(xié)同作用，從而突破傳統(tǒng)細(xì)胞毒素抗體偶聯(lián)藥物（"ADC"）以及單一PAM抑制劑的局限性。
在體外實(shí)驗(yàn)中，其PI3K/PIKK抑制劑有效載荷在130種腫瘤細(xì)胞系中展現(xiàn)出強(qiáng)效、高選擇性和廣泛的抗腫瘤活性。通過親水的連接子將該種強(qiáng)效的有效載荷與抗HER2抗體偶聯(lián)形成的ATTC化合物——HMPL-A251，在與HER2陽性的目標(biāo)細(xì)胞結(jié)合后，發(fā)生快速內(nèi)吞、溶酶體運(yùn)輸、釋放有效載荷并抑制PAM和PIKK信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。HMPL-A251在體外模型中表現(xiàn)出HER2依賴的抗腫瘤活性，無論是否伴有PAM通路改變，都能有效抑制HER2陽性腫瘤細(xì)胞的生長；而在HER2低表達(dá)并伴有PAM改變的細(xì)胞系中，HMPL-A251的活性則略有降低。當(dāng)與HER2陽性細(xì)胞共同培養(yǎng)時，HMPL-A251還對HER2無表達(dá)細(xì)胞展現(xiàn)出旁觀者效應(yīng)。
傳統(tǒng)的細(xì)胞毒素ADC常常面臨與其細(xì)胞毒素有效載荷相關(guān)的毒性問題。與之不同，ATTC的設(shè)計強(qiáng)調(diào)將具有調(diào)節(jié)通路作用的有效載荷精準(zhǔn)地遞送至腫瘤組織，以提高長期用藥的安全性，并為其潛在聯(lián)合化療在前線治療中使用奠定基礎(chǔ)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，HMPL-A251表現(xiàn)出優(yōu)于裸抗體和有效載荷聯(lián)合給藥的優(yōu)異的抗腫瘤療效和耐受性。單次靜脈注射HMPL-A251可在多種模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，其中包括HER2陽性和HER2低表達(dá)模型，無論是否伴有PAM改變。療效與腫瘤組織中的有效載荷濃度和靶點(diǎn)抑制程度密切相關(guān)。值得注意的是，與T-DXd（德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的ADC）相比，HMPL-A251在大多數(shù)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸缘刃┝繉?shí)現(xiàn)了更佳或相若的療效。此外，由于游離有效載荷的血漿暴露量遠(yuǎn)低于HMPL-251劑量，質(zhì)量比小于 1:500,000，因此有效載荷相關(guān)的毒性預(yù)計較低。
和黃醫(yī)藥研發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)學(xué)官石明博士表示："HMPL?A251是我們ATTC平臺旗下首款候選藥物，我們非常高興分享其研發(fā)進(jìn)展。它在克服基于毒素的ADC局限性以及系統(tǒng)性PAM抑制劑治療窗口狹窄的問題上有望實(shí)現(xiàn)重大突破。通過將選擇性PI3K/PIKK抑制與精準(zhǔn)的HER2靶向治療相結(jié)合，HMPL-A251實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)效的抗腫瘤效果，同時保持了良好的安全性。此次公布的令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，凸顯了其重新定義多種癌癥治療方案的潛力。我們期待推進(jìn) HMPL-A251以及更多ATTC候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。"
和黃醫(yī)藥計劃于2025年底啟動HMPL-A251的全球臨床試驗(yàn)，并于2026年提交多項(xiàng)其他ATTC候選藥物的全球新藥臨床試驗(yàn)申請。
