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作為臨床最常見(jiàn)的乳腺癌分子亞型，激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌約占所有乳腺癌的60%～70%，其治療長(zhǎng)期以內(nèi)分泌治療為基石，卻始終面臨耐藥、進(jìn)展等挑戰(zhàn)。隨著CDK4/6抑制劑等藥物的出現(xiàn)，該領(lǐng)域治療格局不斷革新?！澳[瘤界”特邀復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授，深入探討HR+/HER2-乳腺癌的治療現(xiàn)狀、對(duì)新一代CDK4/6抑制劑的獨(dú)到見(jiàn)解以及未來(lái)發(fā)展方向。

問(wèn)題1：當(dāng)前，激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性（HR+/HER2-）乳腺癌仍是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。能否請(qǐng)您簡(jiǎn)要介紹一下該領(lǐng)域最新的治療格局和重點(diǎn)關(guān)注的方向？

張劍教授：HR+/HER2-乳腺癌是最常見(jiàn)的乳腺癌分子亞型，約占60%～70%，內(nèi)分泌治療是其長(zhǎng)期以來(lái)的基石。在早期乳腺癌中，內(nèi)分泌治療可改善患者預(yù)后，強(qiáng)化治療更能進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。晚期乳腺癌治療中，內(nèi)分泌治療同樣能延緩腫瘤進(jìn)展、降低腫瘤負(fù)荷、改善生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存。然而，無(wú)論是早期還是晚期，均會(huì)面臨耐藥問(wèn)題——早期耐藥多表現(xiàn)為復(fù)發(fā)，晚期耐藥則以疾病進(jìn)展為特征。

CDK4/6（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6）抑制劑已成為克服耐藥的重要策略之一，獲得國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南如中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南的推薦。當(dāng)前乳腺癌已邁入精準(zhǔn)治療時(shí)代。越來(lái)越多的策略聚焦于CDK4/6抑制劑治療后或聯(lián)合靶向治療，這通常需要依據(jù)特定生物標(biāo)志物，如ESR1突變、PIK3CA變異、PTEN缺失、AKT變異等，以探索逆轉(zhuǎn)或延緩耐藥的可能。該領(lǐng)域已涌現(xiàn)諸多臨床研究。

同時(shí)，我們也需關(guān)注新型CDK4/6抑制劑的進(jìn)展，例如吡洛西利（XZP-3287）。其BRIGHT系列探索包括單藥的BRIGHT-1（NCT04539496）研究和聯(lián)合治療的BRIGHT-2研究（NCT05077449）。BRIGHT-1研究結(jié)果表明，吡洛西利（XZP-3287）單藥用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后線治療，部分患者可獲得良好且持久的疾病控制[1]。目前阿貝西利在國(guó)外已獲批后線單藥適應(yīng)癥，國(guó)內(nèi)我們也高度關(guān)注吡洛西利（XZP-3287）在此領(lǐng)域的潛力，因其仍存在臨床需求。

問(wèn)題2：吡洛西利（XZP-3287）作為我國(guó)自主研發(fā)的新型CDK4/6抑制劑，請(qǐng)您談?wù)勂潢P(guān)鍵臨床研究取得了哪些令人矚目的核心數(shù)據(jù)？這些結(jié)果如何詮釋其在療效和安全性上的獨(dú)特臨床價(jià)值？

張劍教授：BRIGHT-1研究（NCT04539496）是一項(xiàng)由徐兵河院士牽頭，在全國(guó)29家中心開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、多中心II期研究，旨在探索吡洛西利（XZP-3287）單藥治療在既往接受過(guò)化療和內(nèi)分泌治療的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的療效和安全性[1]。研究數(shù)據(jù)已于2025年3月發(fā)表于Cancer Communications。研究共入組131例晚期復(fù)發(fā)難治HR+/HER2-乳腺癌患者。針對(duì)這一高難治人群（84.7%存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，85.5%接受過(guò)≥3線治療），吡洛西利（XZP-3287）單藥展現(xiàn)出突破性療效：中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)11.0個(gè)月，顯著優(yōu)于其他CDK4/6抑制劑單藥的歷史數(shù)據(jù)（3.8-6.0個(gè)月）；總生存期（OS）達(dá)29.0個(gè)月，為后線治療樹(shù)立了新標(biāo)桿。安全性方面，吡洛西利（XZP-3287）最常見(jiàn)的治療期間不良事件（TEAE）為腹瀉、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、嘔吐等，多數(shù)TEAE為1-2級(jí)，通過(guò)支持治療、暫停給藥或劑量調(diào)整后可恢復(fù)，整體安全性和耐受性在單藥治療中表現(xiàn)優(yōu)異。

BRIGHT-2研究（NCT05077449）是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、III期試驗(yàn)，旨在評(píng)估吡洛西利（XZP-3287）聯(lián)合氟維司群治療內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效與安全性。該研究期中分析數(shù)據(jù)已于2025年4月發(fā)表于Nature Communications[2]。最終分析結(jié)果于2025年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)公布[3]。研究納入來(lái)自中國(guó)64個(gè)中心的305例經(jīng)內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中209例（68.5%）存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，78例（25.6%）為原發(fā)內(nèi)分泌耐藥，73例（23.9%）在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段接受過(guò)化療。中位隨訪18.99個(gè)月，盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）評(píng)估的mPFS為17.51個(gè)月（對(duì)照組7.29個(gè)月；HR=0.462，95%CI：0.333-0.642，P＜0.0001）。亞組分析顯示一致的PFS獲益，單純骨轉(zhuǎn)移患者HR為0.184(95%CI：0.063-0.541），原發(fā)內(nèi)分泌耐藥患者HR為0.337（95%CI：0.191-0.595）。經(jīng)研究者評(píng)估，吡洛西利（XZP-3287）組意向治療（ITT）人群的客觀緩解率（ORR）達(dá)45.6%（95%CI：38.62-52.69），顯著高于對(duì)照組的14.9%（95%CI：8.56-23.31；P＜0.0001）。安全性方面，吡洛西利（XZP-3287）組最常見(jiàn)TEAE為腹瀉、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和貧血。多數(shù)AE為1-2級(jí)，可通過(guò)對(duì)癥處理、暫停用藥或劑量下調(diào)緩解。

總而言之，基于這兩項(xiàng)研究，我們認(rèn)為吡洛西利（XZP-3287）作為中國(guó)原研的新型CDK4/6抑制劑，其療效和安全性數(shù)據(jù)令人驚艷。同時(shí)，我們也期待其在未來(lái)新研究設(shè)計(jì)及真實(shí)世界中，進(jìn)一步展現(xiàn)區(qū)別于其他CDK4/6抑制劑的獨(dú)特價(jià)值。

問(wèn)題3：對(duì)于一線治療進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，如何制定其后續(xù)的用藥策略？吡洛西利（XZP-3287）作為CDK4/6抑制劑的重要選擇，其“單藥適應(yīng)癥”解決了哪些后線治療中的臨床需求？在患者人群選擇和安全性管理方面，吡洛西利（XZP-3287）展現(xiàn)了哪些優(yōu)勢(shì)？

張劍教授：CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療（無(wú)論AI或氟維司群）已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二線治療的重要手段。CDK4/6抑制劑治療后，后續(xù)策略多樣。例如，通過(guò)精準(zhǔn)檢測(cè)篩選BRCA1/2突變患者給予PARP抑制劑治療；若存在PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路異常，可選擇PI3Kα抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑等；或采用內(nèi)分泌治療聯(lián)合其他靶向藥物、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等策略?？傮w原則是盡量減少化療應(yīng)用，以控制或減輕其毒副反應(yīng)。

吡洛西利（XZP-3287）獲批的兩項(xiàng)適應(yīng)癥分別為：聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的患者；以及單藥用于轉(zhuǎn)移性階段接受過(guò)兩種及以上內(nèi)分泌治療和一種化療后進(jìn)展的患者。其在臨床研究中展現(xiàn)的整體可控安全性保障了治療依從性，為臨床醫(yī)生提供了更靈活的選擇。作為目前中國(guó)唯一獲批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌單藥治療的CDK4/6抑制劑，吡洛西利（XZP-3287）填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域的空白。

當(dāng)前，在整體CDK4/6抑制劑初治患者中，吡洛西利（XZP-3287）應(yīng)當(dāng)可以成為重要的選擇之一。在CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者中，未來(lái)需要更多數(shù)據(jù)闡釋其跨線治療潛力，但從前述數(shù)據(jù)看，應(yīng)可帶來(lái)獲益。當(dāng)然，吡洛西利（XZP-3287）單藥在真實(shí)世界的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索。

問(wèn)題4：CDK4/6抑制劑研究和應(yīng)用方向?qū)⒕劢褂谀男╆P(guān)鍵領(lǐng)域？其在推動(dòng)精準(zhǔn)治療和改善患者生存方面還有哪些潛力可挖？

張劍教授：目前，以精準(zhǔn)醫(yī)療聯(lián)合長(zhǎng)程管理的治療方案正逐步在臨床實(shí)踐中獲得更廣泛的獲益驗(yàn)證。CDK4/6抑制劑在HR+/HER2-乳腺癌治療中已確立核心地位，其應(yīng)用場(chǎng)景覆蓋內(nèi)分泌治療敏感、原發(fā)或繼發(fā)耐藥患者，以及一線至后線治療。尤其在耐藥人群中探索CDK4/6抑制劑的跨線應(yīng)用潛力，但無(wú)論采用聯(lián)合或序貫策略，均需以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為支撐，方能實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化治療。若能發(fā)掘有效生物標(biāo)志物篩選優(yōu)勢(shì)獲益人群，將更有力推動(dòng)精準(zhǔn)個(gè)體化治療。

總體而言，CDK4/6抑制劑未來(lái)的應(yīng)用方向，是在一線、二線及后線治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步夯實(shí)輔助治療數(shù)據(jù)。目前已有三項(xiàng)輔助治療研究取得陽(yáng)性結(jié)果，包括NATALEE、MonarchE和DAWNA-A研究。未來(lái)關(guān)鍵點(diǎn)在于對(duì)這些患者人群進(jìn)行更精細(xì)的亞組篩選。伴隨診斷檢測(cè)也至關(guān)重要。未來(lái)伴隨診斷試劑若能有效上市且商業(yè)可及，我們有望在現(xiàn)有CDK4/6抑制劑基礎(chǔ)上開(kāi)展更多探索性聯(lián)合策略，從而延長(zhǎng)患者的無(wú)化療間期。

結(jié)語(yǔ)

CDK4/6抑制劑的發(fā)展，從早期到晚期、從單藥治療到聯(lián)合治療，是一個(gè)逐步革新與優(yōu)化的過(guò)程。如今，盡管已有多個(gè)CDK4/6抑制劑上市，其應(yīng)用場(chǎng)景已從最初的“雪中送炭”轉(zhuǎn)變?yōu)椤板\上添花”，患者也從“有藥可用”邁向了“優(yōu)藥可選”的階段。這一進(jìn)程促使我們對(duì)新一代CDK4/6抑制劑提出了更高要求——它們需要更貼合臨床實(shí)踐，更深入貫徹“以患者為中心”的理念，無(wú)論是在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)還是實(shí)際治療中。未來(lái)，我們期待更多生物標(biāo)志物能指導(dǎo)患者篩選，使患者獲得更持久的生存獲益和更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。