癌癥患者必修課——關(guān)于升白那些事
癌癥患者化療期間最怕的不良反應是什么？惡心嘔吐腹瀉？這些不良反應確實會讓患者很難受，但一般不會有致命危險。相比之下，另一類常見不良反應要危險的多，那就是骨髓抑制。
經(jīng)常關(guān)注咚咚的朋友可能會注意到，在治療癌癥的臨床試驗中，骨髓抑制相關(guān)的中性粒細胞減少、淋巴細胞減少等不良反應，經(jīng)常能包攬常見不良反應的頭幾名，其中又以中性粒細胞減少最為常見。這些骨髓抑制相關(guān)的不良反應，也是造成患者減少治療劑量甚至停藥的主要原因，嚴重影響患者的臨床治療和長期生存[1]。
中性粒細胞和淋巴細胞都屬于白細胞，是構(gòu)成人體免疫細胞的重要組成部分，特別是中性粒細胞是應對感染的“快速反應部隊”。中性粒細胞數(shù)量減少后，會導致免疫功能下降，易引起發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN），若不及時處理，會出現(xiàn)嚴重感染從而延誤治療。事實上，在上世紀70年代前后，即便已經(jīng)有了抗生素，感染依然是癌癥患者需要面對的最主要的生命威脅之一[2]?？梢哉f，當時的癌癥患者最需要的就是一種應對白細胞減少的藥物。
升白針的前世今生
上世紀60年代，美國和澳大利亞的兩組科學家在嘗試體外培養(yǎng)白細胞時，意外發(fā)現(xiàn)了一類能促進白細胞集落形成的未知因子。這些未知因子后來被命名為集落刺激因子，其中也包括升白針中的主要成分——粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。
生理條件下，G-CSF主要由內(nèi)皮細胞、纖維母細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，作用于造血細胞，不但能促進中性粒細胞的生成，誘導中性粒細胞成熟，還能刺激骨髓中的中性粒細胞釋放到外周血中。對于外周血中的成熟中性粒細胞，G-CSF也有增強其抗感染能力的作用。
G-CSF的發(fā)展史
G-CSF的這些特性正好適用于正在接受化療的癌癥患者，幫助患者提升中性粒細胞數(shù)量，降低感染風險。1991年2月，首種升白針，非格司亭獲FDA批準上市，使得很多化療患者得以繼續(xù)接受治療，被《財富》雜志評為當年的年度產(chǎn)品[3]。時至今日，G-CSF及其衍生物依然是最廣泛應用的升白藥物[4]。
隨后，為解決非格司亭半衰期短、需要每日注射的問題，第二代長效升白針即聚乙二醇化的G-CSF (PEG-rhG-CSF)——培非格司亭問世，一個化療周期只需注射一次，提高了用藥便利性，但部分患者在使用PEG-rhG-CSF后可能會出現(xiàn)過敏反應，療效欠佳。隨著醫(yī)藥技術(shù)的進步，科學家們又探索研發(fā)了第三代新型長效升白針——艾貝格司亭α。
升白針的臨床應用，一方面幫助癌癥患者減少了感染的發(fā)生，另一方面也讓癌癥患者能耐受更大劑量的化療，獲得更好的療效。
升白針怎么用？怎么選？
根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南（2021）》推薦[5]，升白針的應用可以分為一級預防、二級預防和治療性應用。
一級預防：指在首次接受化療時預防性使用升白針，主要針對接受高FN風險化療方案的患者，以及接受FN中危化療方案并有額外風險因素的患者。另外，如果患者需要接受根治性化療或術(shù)后輔助化療，為避免因FN減少化療藥物劑量而影響療效，也應考慮預防性應用升白針。
預防中性粒細胞減少癥發(fā)生的一級預防路徑
二級預防：指在后續(xù)化療周期中，根據(jù)既往化療后ＦＮ或劑量限制性中性粒細胞減少癥的發(fā)生情況，預防性應用G-CSF。在上一次化療中發(fā)生FN的患者，在下次化療時再次發(fā)生FN的風險高達50%～60%，而預防性使用升白針大約可降低50%再發(fā)生FN的風險，并能幫助患者從上一次化療導致的FN中康復。
預防中性粒細胞減少癥發(fā)生的二級預防路徑
通常來說，無論是一級預防還是二級預防，長效升白針都有不弱于或者優(yōu)于短效升白針的療效，且應用更加方便。在一般的二周或三周化療方案中，長效升白針都更具優(yōu)勢。但由于長效升白針注射時要與下一次化療間隔12天以上，在接受單周化療方案時還應使用短效升白針。
治療性應用：指的是對已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細胞減少的患者，使用升白針進行治療。目前，只推薦曾預防性使用短效升白針的患者和伴有感染風險的患者在發(fā)生中性粒細胞減少后使用升白針治療。由于長效升白針的作用時間較長，預防性應用長效升白針的患者一般不建議額外給予升白治療，但如果在監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)中性粒細胞計數(shù)<0.5×10?/L，且持續(xù)時間≥３天，考慮使用升白針進行補救治療。
另辟蹊徑的國產(chǎn)長效升白針
一代短效升白針作用時間短，需頻繁注射，使用不便。而二代長效升白針雖然通過聚乙二醇化延長了藥物作用時間，但引入的聚乙二醇分子會影響G-CSF和受體結(jié)合，而且容易造成過敏反應。面對這種局面，我國自主研發(fā)了第三代的新型長效升白針——艾貝格司亭α。
艾貝格司亭α去除了二代升白針常用的聚乙二醇包裹，采用Fc融合技術(shù)延長G-CSF的血漿半衰期，不影響G-CSF部分的生物活性。在體外試驗中，艾貝格司亭α表現(xiàn)出了比培非格司亭更強的生物活性。在大鼠模型中，艾貝格司亭α也能比培非格司亭更有效地提升中性粒細胞。
而且，不同于大部分一代、二代升白針使用的大腸桿菌表達體系，艾貝格司亭α采用了成本更高的哺乳動物細胞進行生產(chǎn)，產(chǎn)物與人體天然的G-CSF更為接近，活性更好，也進一步降低了發(fā)生過敏反應的風險。
目前，艾貝格司亭α的多項III期臨床研究已經(jīng)完成，主要終點非劣效于非格司亭和培非格司亭。艾貝格司亭α也已提交了在國內(nèi)和美國的上市申請，預計很快能夠為國內(nèi)的患者帶來新的選擇。
參考文獻：
1. Balducci L. Myelosuppression and its consequences in elderly patients with cancer[J]. Oncology (Williston Park, NY), 2003, 17(11 Suppl 11): 27-32.
2. Bodey G P. Infections in cancer patients[J]. Cancer Treatment Reviews, 1975, 2(2): 89-128.
3. https://www.amgen.com/about/amgen-history##
4. 莫紅楠,石遠凱,孫燕.重組人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中應用20年回顧[J].中國新藥雜志,2013,22(17):2027-2032.
5. 秦叔逵,馬軍.中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規(guī)范化管理指南（2021）[J].臨床腫瘤學雜志,2021,26(07):638-648.
